Notizia

May 24, 2023

Metabolismo energetico assonale e effetti sull’invecchiamento e sulle malattie neurodegenerative

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, Numero articolo: 49 (2023) Cita questo articolo 1059 Accessi 20 Dettagli sulle metriche alternative Gli studi sull'uomo identificano costantemente disadattamenti bioenergetici nel cervello

Neurodegenerazione molecolare, volume 18, numero articolo: 49 (2023) Citare questo articolo

1059 accessi

20 Altmetrico

Dettagli sulle metriche

Gli studi sull'uomo identificano costantemente disadattamenti bioenergetici nel cervello durante l'invecchiamento e disturbi neurodegenerativi dell'invecchiamento (NDA), come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la malattia di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica. Il glucosio è il principale carburante del cervello e l’ipometabolismo del glucosio è stato osservato nelle regioni del cervello vulnerabili all’invecchiamento e agli NDA. Molte regioni suscettibili alla neurodegenerazione si trovano nel fulcro topologico centrale del connettoma cerebrale, collegate da assoni a lungo raggio densamente interconnessi. Gli assoni, componenti chiave del connettoma, hanno elevate esigenze metaboliche per supportare la neurotrasmissione e altre attività essenziali. Gli assoni a lungo raggio sono particolarmente vulnerabili a lesioni, esposizione a neurotossine, stress proteico, disfunzione lisosomiale, ecc. L'assonopatia è spesso un segno precoce di neurodegenerazione. Studi recenti attribuiscono i fallimenti nel mantenimento assonale alla disregolazione bioenergetica locale. Con questa recensione, miriamo a stimolare la ricerca nell’esplorazione di strategie di neuroprotezione orientate al metabolismo per migliorare o normalizzare la bioenergetica nei modelli NDA. Qui iniziamo riassumendo le prove provenienti da pazienti umani e modelli animali per rivelare la correlazione tra l'ipometabolismo del glucosio e la disintegrazione connettomica in seguito all'invecchiamento/NDA. Per incoraggiare indagini meccanicistiche su come si verifica la disregolazione bioenergetica assonale durante l'invecchiamento/NDA, esaminiamo innanzitutto la letteratura attuale sulla bioenergetica assonale in sottodomini assonali distinti: segmenti iniziali dell'assone, segmenti assonali mielinizzati e pergole assonali che ospitano bottoni pre-sinaptici. In ciascun sottodominio ci concentriamo sull'organizzazione, sulla regolazione dipendente dall'attività del sistema bioenergetico e sul supporto gliale esterno. In secondo luogo, esaminiamo i meccanismi che regolano l'omeostasi assonale della nicotinammide adenina dinucleotide (NAD+), una molecola essenziale per i processi del metabolismo energetico, inclusi i percorsi biosintetici, di riciclaggio e di consumo del NAD+. In terzo luogo, evidenziamo la vulnerabilità metabolica innata del connettoma cerebrale e discutiamo la sua perturbazione durante l'invecchiamento e gli NDA. Poiché i deficit bioenergetici assonali si stanno sviluppando in NDA, specialmente in fase asintomatica, sono probabilmente ulteriormente amplificati dalla compromissione dell’omeostasi del NAD+, dall’alto costo energetico dell’iperattività della rete neurale e dalla patologia gliale. La ricerca futura sulla relazione causale tra vulnerabilità metabolica, assonopatia, patologia amiloide/tau e declino cognitivo fornirà conoscenze fondamentali per lo sviluppo di interventi terapeutici.

Il cervello dei mammiferi è energeticamente esigente: consuma circa il 20% della produzione totale di energia del corpo nonostante rappresenti solo circa il 2% del peso corporeo [1]. Il glucosio è il principale carburante del cervello in circostanze normali [2, 3]. Pertanto, il cervello si affida principalmente al catabolismo del glucosio per generare adenosina trifosfato (ATP) e non può permettersi alcuna interruzione del trasporto di glucosio e ossigeno [4]. L’assorbimento e il catabolismo del glucosio cerebrale per generare ATP sono stati ampiamente studiati e rivisti [3,4,5]. In breve, il metabolismo del glucosio richiede l’assorbimento del glucosio nelle cellule cerebrali, la glicolisi nel citoplasma e la fosforilazione ossidativa (OXPHO) nei mitocondri (Tabella 1). Ogni ciclo di glicolisi produce 2 ATP mentre OXPHO fornisce circa 30 ATP. Oltre al piruvato, i mitocondri neuronali sono in grado di ossidare i corpi chetonici e la glutammina come combustibili alternativi quando la disponibilità di glucosio e piruvato è limitata [6,7,8,9].

Recenti studi sull'uomo evidenziano un disadattamento bioenergetico nel cervello durante l'invecchiamento e disturbi neurodegenerativi dell'invecchiamento (NDA), come il morbo di Alzheimer (AD) [17], il morbo di Parkinson (PD) [18] e la malattia di Huntington (HD) [19]. L’invecchiamento è considerato uno dei maggiori fattori di rischio per la demenza e le malattie neurodegenerative sporadiche a esordio tardivo [20]. L’analisi trascrittomica di una singola cellula ha identificato la ridotta espressione dei geni OXPHO mitocondriali come una firma coerente dell’invecchiamento cerebrale, prevalente nei neuroni e nei tipi di cellule non neuronali [21, 22]. Nel frattempo, i profili proteomici e metabolomici dimostrano ulteriormente il metabolismo mitocondriale degradato nei cervelli anziani [23,24,25]. Innescati dal processo di invecchiamento, gli insulti neurodegenerativi come fattori ambientali avversi (ad esempio uno stile di vita non sano [26], esposizioni a radicali liberi o sostanze neurotossiche [27]), mutazioni genetiche associate a malattie [28] o modificazioni epigenetiche [29] risultano in NDA. Durante la progressione della NDA, la disregolazione del metabolismo energetico è brutalmente aggravata insieme al declino funzionale [30]. L'analisi bioinformatica integrativa utilizzando dati multi-omici del cervello ha illuminato i cambiamenti molecolari e cellulari dipendenti dall'età in quattro principali NDA: AD [17], PD [18], HD [19] e sclerosi laterale amiotrofica (SLA) [31]. Questi studi identificano costantemente le perturbazioni legate ai mitocondri come una caratteristica pre-sintomatica comune.